非ステロイド系消炎鎮痛剤

　痛みを伝える神経のしくみ

　皮膚には、神経節（脊髄後根神経節）の細胞から出た神経線維（脊髄神経）が木の根の
ように全身に張り巡られています。痛みの刺激を伝える神経線維は三種類あり、それぞれの
役割を負担しています。

１．Ａδ（エー・デルタ）繊維　→　皮膚を切られた瞬間の激しい刺激（急性痛）
２．Ｃ繊維　→　その後の持続的な刺激（亜急性痛）は、Ｃ繊維を介して脊髄へ伝えられます。
３．Ａβ（エー・ベータ）繊維　→　傷が治った後の慢性の痛みやシビレの発現に関与している。

　内臓の痛み

　内臓の痛みには、「自律神経」が関係しています。心臓、血管、胃、腸などの働きは、意識して
して変えることはできません。このような臓器の活動を調節するのは自律神経で、その中には
「交感神経」と「副交感神経」があり、血管や内臓の障害による痛み刺激は、主に交感神経を
介して脳へ伝えられます。

　消炎鎮痛剤アスピリンの開発

　医学の父と呼ばれるヒポクラテスは、古代ギリシャ時代、セイヨウシロヤナギ（Salix　alba）の
樹皮を痛みと発熱の治療に使っています。１８世紀には、ヤナギの樹皮を細かく砕き、水に
溶かして飲ませると熱が下がると、ロンドン王立協会から出版された書物に記載されています。
　１９世紀に入ると、ヨーロッパの研究者はヤナギの樹皮の有効成分を抽出し、その主成分が
サリチル酸であることを突き止めています。

　１９世紀後半には、サリチル酸は慢性関節リュウマチ、風邪、歯の痛みから、ジフテリア、
梅毒、コレラに至るまで、あらゆる病気に使われていました。しかし、この薬で胃をやられ、
腹痛や吐き気に苦しんでいる人がたくさんいたのです。

　そこで、ドイツの製薬メーカー、バイエル社は、慢性関節リュウマチに悩む父親をもつ、
２９歳の化学者、フェリックス・ホフマンに副作用の少ない鎮痛剤の開発を指示しました。
ホフマンは、フランスの化学者がサリチル酸をアセチル化する方法を報告した論文を見つ
け、それを改良して純度の高い「アセチルサリチル酸」の合成に成功しました。
　１８９９年、バイエル社はアセチルサリチル酸を「アスピリン」と名付けて発売しました。

　アスピリンの作用機序解明とノーベル医学生理学賞

　アスピリンは１００年以上前に発売された薬ですが、その作用機序がわかったのは、
７０年以上たった１９７１年のことです。英国のベイン博士は新しいタイプのプロスタグランジン
（ＰＧ）を発見する過程で、アスピリンによってＰＧを合成する酵素「シクロオキシゲナーゼ
（ＣＯＸ）」の活性が抑制されることを見出しました。ＣＯＸの活性が低下すると、ＰＧが減少し、
痛みを誘発する物質（ブラジギニン）の活性も抑えられます。この一連の変化でアスピリンの
鎮痛作用が発現するわけです。ペイン博士は、これらの発見によって、スウェーデンの研究者
とともに、１９８２年、ノーぺル医学生理学賞を受賞しました。

　なお、アスピリンはＣＯＸ活性を阻害して炎症（腫れ、発赤などの症状）と痛みを抑えること
が明らかになったことから、類似の作用を持つけれども作用機序が異なるステロイドホルモン
と区別するうえで、ＣＯＸに作用する薬は、「非ステロイド系消炎鎮痛剤（non-steroidal
　anti-inflammatory　drugs:　ＮＳＡＩＤｓ）」と呼ばれるようになりました。

　プロスタグランジン系の合成経路と生理作用

●生理的刺激→アラキドン酸遊離→リポキシゲナーゼ→ロイコトリエン　気管支収縮
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　喘息誘発
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　胃液分泌抑制
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　→ＣＯＸ−１→ＴＸＡ_２　血小板凝集、血管収縮
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　→ＰＧＩ_２　血小板凝集抑制、血管拡張、胃粘膜保護　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　→ＰＧＥ_２　血管拡張、胃粘膜保護、腎機能保護

●外傷・炎症→アラキドン酸遊離→ＣＯＸ−２→ＰＧＥ_２→ブラジキニン　痛み増強
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　腫れ増強、痛み増強
　　　　　

　消炎鎮痛剤の副作用防止

　消炎鎮痛剤には消化管潰瘍を起こしやすい欠点があります。そのおもな理由は、血管拡張
と粘膜の保護に働くＰＧ（ＰＧＥ_２、ＰＧＩ_２）が減少してしまうためです。また、ＰＧ合成酵素の
ＣＯＸ活性が抑制されると、代わりにリポキシゲナーゼの活性が亢進してロイコトリエンが増え、
胃液の分泌が減少します。同時に、消化管粘膜を破壊する「活性酸素」が増え、潰瘍が起こ
ってきます。

　アスピリンやイブプロフェンを三ヶ月以上服用すると、半数の人に胃の粘膜障害が起こり、
１５％の人に胃潰瘍が見つかると報告されています。このような副作用を少しでも減らす
目的で、消化管で吸収されてから活性型に変換され作用を発揮するタイプ（プロドラッグ）
が１９８５年以降に発売され、現在もっともよく使われる消炎鎮痛剤（ロキソプロフェンなど）
となっています。しかし、体への作用機序は従来の製剤と同じなので、胃腸障害が極端に
減ったわけではありません。

　痛みを抑えるために使った薬が消化器障害による痛みを引き起こすというジレンマは、
消炎鎮痛剤の開発における長年の研究課題でした。この難題に光を照らしたのが新しい
ＣＯＸの発見です。

　１９９１年に発見された新しいＣＯＸは外傷や炎症が起こると急激に増えるタイプで、
ＣＯＸ−２と名付けられ､体の中にもともとあり、胃粘膜の保護に働くタイプはＣＯＸ−１
と分類されました。この痛みを強めるＣＯＸ−２の活性だけを阻害することができれば、
副作用の少ない新しい消炎鎮痛剤になるわけです。

　　１９９４年に発売されたエトドラクはＣＯＸ−２への作用が１０倍強く、比較的消化器
障害の少ない消炎鎮痛剤として使用されています。さらに、ＣＯＸ−２が発見されてから
５年後の１９９６年に南アフリカ、フランス、英国など多数の国々で発売されたメロキシカム
が２００１年に日本でも発売され、長期に消炎鎮痛剤を服用しなければならない患者さん
に大きな朗報をもたらしました。

　消炎鎮痛剤の副作用には、胃腸障害以外に、腎障害、肝障害、皮膚の発疹などが
あり、命にかかわる副作用として喘息発作の誘発があります。喘息の発作は、気管支
が収縮することで誘発されます。消炎鎮痛剤によってＣＯＸ−１の作用が抑えられると、
代わりにリポキシゲナーゼの活性が上昇し、気管支を収縮させるロイコトリエンが増えて
しまうのです。この消炎鎮痛剤によって引き起こされる喘息は、「アスピリン喘息」と呼ば
れますが、アスピリンだけが悪いわけではなく、従来使われていた消炎鎮痛剤すべてに
その危険ががあります。ところが、ＣＯＸ−２のみを阻害する場合には、ロイコトリエンは
増加しないので、喘息誘発の危険が少ないといわれています。この点からも、ＣＯＸ−２
阻害作用の強い消炎鎮痛剤に期待が集まっています。

（　以上までは、　中央公論新社刊　中公新書１６３２
　　　　　後藤文夫著　『痛み治療』
　　　　　　　　ＩＳＤＮ４−１２−１０１６３２−７　
　　　　　　定価　本体７６０円＋税　より抜粋しました。）

　　表１　血中濃度半減期によるＮＳＡＩＤｓ分類

（川合眞一：ＮＳＡＩＤｓの分類と薬理学的特性、医学のあゆみ　
　　　　１８７：９２１ー９２５　１９９８より引用、一部改変）

　　　表２　ＤＤＳ（drug　delivery　system）による分類

　　（水島裕（編）：今日の治療薬（２００２年度版）．南江堂．２００２より引用）

　　　表３　ＣＯＸ選択性による分類

　（Ｋａｗａｉ，Ｓ：Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastro-intestinal complications
　　　various non-steroidal anti-inflammatory drugs:A clinical consideration.Inflamm Res47
　　　　(Suppl.2):S102-S106,1998　より引用、一部改変）

COX-２選択性にプロックすることが抗炎症作用が強いとされる。
ＩＣ_５０は薬剤がＣＯＸ活性を５０％抑制する濃度で、ＣＯＸ-２／ＣＯＸ-１の比が小さいほど、
ＣＯＸ-２選択性が高い。

　　(以上、表１から表３は、日本評論社刊　からだの科学
　　　２００２　ＳＥＰＴＥＭＢＥＲ　特別企画　痛みをとる
　　　　　塩谷正弘編　定価１２５０円　本体１１９０円　
　　　　　　　雑誌Ｔ１１０２３９５０９１２５６　より抜粋しました。)

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